К началу Великой Отечественной войны боевые самолёты, разработанные в его коллективе, составляли основу парка бомбардировочной авиации СССР.  Они воевали все 4 года войны: СБ и ТБ-3 приняли на себя первый удар, а Ту-2 в апреле 1945-го бомбили Берлин.

   В январе 1941 г. совершил первый полёт пикирующий бомбардировщик Ту-2, который по своим характеристикам превосходил все существовавшие в то время фронтовые бомбардировщики. Эти самолёты выпускали несколько авиапредприятий страны, в том числе Московский авиационный завод N° 22 им. С. П. Горбунова (с конца 1941 г. он стал казанским) и Авиационный завод N° 23, образованный на той же производственной площадке в 1942г.

Всего за время войны выпущено 1216 таких самолётов. Советские предприятия продолжали выпускать их ещё в течение 7 лет после Победы, и всего до окончания серийной постройки было произведено 2527 машин этого типа.

   А. Н. Туполев за создание Ту-2 в 1943 году получил Сталинскую премию, в 1944 году орден Отечественной войны и Орден Суворова, ему были присвоены звание генерал-майора и в 1945 году звание Героя Социалистического Труда. Многие сотрудники КБ и серийных заводов в 1944 году награждены правительственные наградами. После войны он сконструировал реактивный бомбардировщик ТУ-16 и первый реактивный самолёт российской гражданской авиации ТУ-104. Кроме того, конструктор разработал турбовинтовой межконтинентальный пассажирский самолёт, вылет которого состоялся в 1957 году.
   Всего под его руководством создано более 100 видов военных и гражданских самолетов, 70 из которых строились серийно, в том числе АНТ-25, Ту-104 (первый реактивный пассажирский), Ту-114, Ту-144 (сверхзвуковой пассажирский). На самолетах Туполева установлено 78 мировых рекордов, выполнено 28 уникальных перелетов, в том числе В. Чкаловым и М. Громовым на АНТ-25 через Северный полюс в США.  Туполев стал академиком, генеральным конструктором.

 Имя Туполева носят Авиационный научно-технический комплекс в Москве, Казанский авиационный институт, остров в Обской губе Карского моря. В городе Кимры Тверской области установлен бюст Туполеву. Сын Туполева, Александр Андреевич Туполев  — также известный авиаконструктор, академик.     В 1972 году Туполев получил пятую по счёту главную премию страны в области науки. Теперь она называлась Государственной премией СССР. 22 сентября Андрей Николаевич Указом Президиума Верховного Совета СССР «за выдающиеся успехи в создании новой авиационной техники и проявленный при этом трудовой героизм» в третий раз получил звание Героя Социалистического Труда с вручением медали «Серп и Молот».
    Спустя два месяца после получения своей третьей Звезды Героя Социалистического Труда – 23 декабря 1972 года 84-летний Андрей Николаевич Туполев скончался. Он был похоронен с высокими воинскими почестями. Тело Туполева покоится на кладбище Новодевичьего монастыря в Москве рядом с погибшими при катастрофе самолета АНТ-20 «Максим Горький», экипажем разбившегося в 1973 году на авиасалоне в Ле-Бурже Ту-144 и многими другими его друзьями и соратниками.  Сегодня имя Туполева носит Московский Авиационный научно-технический комплекс, Казанский авиационный институт и один из островов Карского моря.